Non solo Cannabis? Guida completa alle «piante cannabimimetiche» e al sistema endocannabinoide

Non solo Cannabis? Guida completa alle «piante cannabimimetiche» e al sistema endocannabinoide

I cannabinoidi sono un’esclusiva della Cannabis? Comprendere il sistema endocannabinoide (SEC)

Quando si sente parlare di «cannabinoidi», il pensiero corre subito alla Cannabis sativa. Eppure la letteratura botanica e farmacologica descrive oggi decine di specie vegetali non imparentate — da una piccola epatica endemica della Nuova Zelanda e un elicriso sudafricano fino a spezie comuni come pepe nero, curcuma e tè verde, o piante officinali come echinacea e magnolia — dotate di «attività cannabimimetica».

Per comprendere questo fenomeno occorre partire dal sistema endocannabinoide (SEC), una rete fisiologica di regolazione omeostatica presente in tutti i vertebrati.

Come illustrato nella rassegna pubblicata su Planta dai ricercatori dell’Università di Brescia e del Karolinska Institutet (Kumar et al., 2019) e nello studio di Ethan Russo su Trends in Pharmacological Sciences (Russo, 2016), il corpo umano sintetizza «su richiesta» (on demand) i propri messaggeri lipidici per regolare sonno, umore, percezione del dolore, infiammazione immunitaria e metabolismo intestinale attraverso tre pilastri:

  • Due recettori principali (CB1R e CB2R) e canali correlati: I recettori cannabinoidi di tipo 1 (CB1R) sono espressi ad alta densità sui neuroni presinaptici del sistema nervoso centrale (dove modulano il rilascio di GABA e glutammato) oltre che nell’intestino e nel fegato; i recettori di tipo 2 (CB2R) si trovano soprattutto su cellule immunitarie, milza, tonsille e microglia, modulando l’infiammazione senza provocare effetti psicoattivi centrali. Il SEC dialoga inoltre con i canali TRPV1/TRPA1, il recettore GPR55 e il recettore nucleare PPARγ\gamma.
  • Due ligandi endogeni (AEA e 2-AG): L’anandamide (AEA) e il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) rappresentano le chiavi molecolari prodotte dal nostro organismo.
  • Due enzimi di degradazione (FAAH e MAGL): Terminata la loro funzione, AEA e 2-AG vengono rapidamente idrolizzati rispettivamente dall’idrolasi delle ammidi degli acidi grassi (FAAH) e dalla monoacilglicerolo lipasi (MAGL) (oltre che da COX-2).

Le piante cannabimimetiche non contengono sostanze stupefacenti illegali della canapa; i loro metaboliti secondari interagiscono con il SEC (1) imitando la struttura dei fitocannabinoidi, (2) attivando selettivamente il recettore periferico CB2R oppure (3) rallentando la degradazione o la ricaptazione di AEA e 2-AG tramite gli enzimi FAAH e MAGL.

Evoluzione parallela lungo centinaia di milioni di anni: perché piante lontanissime sintetizzano molecole simili?

Le recenti scoperte della genomica e metabolomica vegetale dimostrano che linee evolutive molto distanti hanno sviluppato in modo indipendente vie biosintetiche per composti cannabimimetici:

  • Evoluzione parallela nell’elicriso sudafricano (Helichrysum umbraculigerum, Asteraceae): Uno studio del Weizmann Institute pubblicato nel 2023 su Nature Plants (Berman et al., 2023) ha dimostrato che i tricomi ghiandolari fogliari di questa Asteracea producono fino al 4,3% del peso secco in acido cannabigerolico (CBGA) insieme ad amorfrutine (potenti modulatori di PPARγ\gamma). L’analisi dei geni ortologhi ha confermato che tali enzimi si sono sviluppati per evoluzione parallela indipendente.
  • Cannabinoidi bibenzilici nelle epatiche (Radula marginata e R. perrottetii, Marchantiophyta): Secondo gli studi pubblicati su Science Advances (Chicca et al., 2018) e New Phytologist (Andre et al., 2024), le epatiche del genere Radula non usano la via degli acidi grassi (acido esanoico) della Cannabis, bensì la via dei fenilpropanoidi (a partire dalla fenilalanina) per accumulare cannabinoidi bibenzilici nei propri corpi oleosi intracellulari (Oil bodies):
    1. Perrottetinene ((-)-cis-PET, analogo strutturale del THC): Supera la barriera emato-encefalica e agisce come agonista parziale CB1R (EC50=406 nM\text{EC}_{50} = 406\ \text{nM}, circa dieci volte meno potente del Δ9\Delta^9-trans-THC con EC50=43 nM\text{EC}_{50} = 43\ \text{nM}), ma a differenza del THC riduce significativamente il livello basale delle prostaglandine cerebrali (PGD2\text{PGD}_2 e PGE2\text{PGE}_2) (Chicca et al., 2018).
    2. Perrottetinendiolo ((+)-trans-PTD, analogo naturale del CBD scoperto nel 2024): Analizzando 75 campioni selvatici di Radula marginata in Nuova Zelanda, Andre et al. (2024) hanno isolato per la prima volta in natura il trans-PTD e il suo precursore acido PTDA, individuando tre chemiotipi genetici (dominati da PET, PTD o dal precursore BB4G).
  • Difesa ecologica senza recettori CB1/CB2 vegetali: Come evidenziano Kumar et al. (2019), le piante non possiedono recettori CB1R o CB2R. Questi metaboliti si sono evoluti come difesa chimica contro raggi UV, patogeni ed erbivori dotati di recettori cannabinoidi.

Tabella comparativa tra specie: i 4 meccanismi d’azione delle piante cannabimimetiche

In base ai dati di Kumar et al. (2019), Gertsch et al. (2008), Russo (2016) e Andre et al. (2024), possiamo suddividere queste piante in quattro categorie funzionali:

Categoria funzionale e classe chimica Specie vegetali rappresentative Composti marcatori chiave Meccanismo d’azione sul SEC Evidenze scientifiche e collegamenti
1. Analoghi strutturali di fitocannabinoidi (Bibenzili / Terpenofenoli) Epatiche della Nuova Zelanda e del Giappone (Radula marginata, R. perrottetii) (-)-cis-Perrottetinene (PET), (+)-trans-PTD, BB4G cis-PET è agonista parziale CB1R/CB2R e riduce le prostaglandine cerebrali PGD2/PGE2\text{PGD}_2/\text{PGE}_2. Studio 2024 ha confermato 3 chemiotipi (PET, PTD, BB4G) paralleli a THC/CBD/CBG (Andre et al., 2024).
1. Analoghi strutturali di fitocannabinoidi (Bibenzili / Terpenofenoli) Elicriso sudafricano (Helichrysum umbraculigerum), Liquirizia (Glycyrrhiza spp.) CBGA, BB4GA, Amorfrutine Potenti modulatori del recettore nucleare PPARγ\gamma (vie metaboliche e antinfiammatorie). Nature Plants 2023 ha dimostrato l’evoluzione parallela indipendente di CBGA (Berman et al., 2023).
1. Analoghi strutturali di fitocannabinoidi (Cromeni) Rododendri (Rhododendron dauricum, R. ferrugineum) Acido dauricromenico (DCA, tipo CBC), Ferruginene (tipo CBD) Scheletri meroterpenoidi di tipo CBC/CBD con attività antimicrobica e antivirale. Accumulati nelle squame ghiandolari delle foglie giovani (Kumar et al., 2019).
2. Ligandi selettivi dei recettori (Sesquiterpeni / Alchilammidi / Lattoni) Pepe nero (Piper nigrum), Chiodi di garofano, Luppolo, Rosmarino (E)(E)-β\beta-Cariofillene (BCP) Agonista completo selettivo CB2R (Ki=155 nMK_i = 155\ \text{nM}) privo di affinità per CB1R centrale. Primo «cannabinoide alimentare» dimostrato su PNAS; modula l’immunità periferica senza psicoattività (Gertsch et al., 2008).
2. Ligandi selettivi dei recettori (Sesquiterpeni / Alchilammidi / Lattoni) Echinacea (Echinacea purpurea, E. angustifolia), Maca (Lepidium meyenii) NN-Alchilammidi Mimici strutturali dell’AEA ad alta affinità CB2R; modulano anche PPARγ\gamma e FAAH. Spiega le basi molecolari immunomodulanti delle radici di echinacea (Kumar et al., 2019).
2. Ligandi selettivi dei recettori (Sesquiterpeni / Alchilammidi / Lattoni) Kava (Piper methysticum), Pepe di Sichuan (Zanthoxylum spp.) Yangonina, γ\gamma-Sanshool La yangonina ha affinità selettiva CB1R; il γ\gamma-sanshool è antagonista CB1R e agonista CB2R. Collega l’uso tradizionale del kava nel Pacifico e di Zanthoxylum alla farmacologia recettoriale (Kumar et al., 2019).
3. Inibitori enzimatici e della ricaptazione (Sostegno del tono endocannabinoide) Pepe dell’Africa occidentale & Pepe nero (Piper guineense, P. nigrum) Guineensina, Piperina La guineensina inibisce la ricaptazione cellulare di AEA e 2-AG; la piperina agisce su TRPV1. Prolunga l’emivita degli endocannabinoidi endogeni senza agire da agonista esterno (Kumar et al., 2019).
3. Inibitori enzimatici e della ricaptazione (Sostegno del tono endocannabinoide) Resine di Protium / Bursera, Loto (Nelumbo nucifera) α,β\alpha,\beta-Amirina, Euphol Inibisce selettivamente l’enzima MAGL, rallentando l’idrolisi del 2-AG. Triterpeni pentaciclici diffusi che proteggono indirettamente il tono di 2-AG (Kumar et al., 2019).
3. Inibitori enzimatici e della ricaptazione (Sostegno del tono endocannabinoide) Tè (Camellia sinensis), Magnolia (Magnolia officinalis), Trifoglio rosso / Soia, Piante ricche di flavonoidi (Ilex, Rubus idaeus) Catechine, Magnololo / Onokiolo, Biochanina A, Kaempferolo, Quercetina Kaempferolo e biochanina A inibiscono l’enzima FAAH; il magnololo è agonista parziale CB2R. Tè, piccoli frutti e infusi di Ilex (matè) sostengono dolcemente l’equilibrio enzimatico del SEC (Kumar et al., 2019).
4. Controesempio non-SEC («Falsa marijuana» vernacolare) Zornia latifolia (detta «Maconha brava») Syzalterina + Genisteina (sinergia 1:9) Totalmente priva di cannabinoidi o alcaloidi; inibisce la scarica dei neuroni corticali tramite sinergia flavonica. Dimostra che un nome popolare simile alla cannabis non implica la presenza di cannabinoidi (vedi Articolo 1-2).

Perché è essenziale distinguere tra agonisti CB1, agonisti selettivi CB2 e inibitori enzimatici?

  • Attivazione diretta dei recettori centrali CB1R (es. Δ9\Delta^9-THC e cis-PET di Radula): Poiché i recettori CB1 sono densamente espressi nella corteccia cerebrale e nell’ippocampo, una loro forte attivazione altera il rilascio dei neurotrasmettitori e induce nel modello murino la classica «tetrade», sebbene il cis-PET di Radula sia circa dieci volte meno potente del THC e riduca le prostaglandine cerebrali (Chicca et al., 2018).
  • Attivazione selettiva periferica di CB2R o PPARγ\gamma (es. β\beta-cariofillene, alchilammidi di echinacea, magnololo): Poiché i recettori CB2 risiedono principalmente sulle cellule immunitarie, questi composti non producono alcun effetto psicotropo centrale né dipendenza, agendo sulla modulazione infiammatoria (Gertsch et al., 2008; Kumar et al., 2019).
  • Inibizione dolce di FAAH / MAGL o della ricaptazione (es. kaempferolo, biochanina A, β\beta-amirina, guineensina): Invece di forzare l’apertura dei recettori, rallentano la degradazione di AEA e 2-AG prodotti fisiologicamente dall’organismo.

Confini dell’evidenza scientifica, etica della conservazione e scelta consapevole

  • Distinguere l’affinità recettoriale in vitro dall’efficacia clinica nell’uomo: Molti polifenoli e triterpeni passati in rassegna da Kumar et al. (2019) sono stati studiati in modelli cellulari o animali; una tisana o spezia alimentare non va quindi presentata come un farmaco.
  • Non confondere i nomi popolari con il contenuto di cannabinoidi: Come approfondito nell’Articolo 1-2 su Zornia latifolia, la «Maconha brava» brasiliana non contiene alcun cannabinoide e agisce tramite la sinergia tra syzalterina e genisteina (Alloisio et al., 2020).
  • Rispettare la tutela delle specie minacciate e i diritti delle popolazioni indigene: Andre et al. (2024) sottolineano che l’epatica neozelandese Radula marginata (Wairuakohu in maori) cresce appena di 1 mm al mese, è classificata come specie minacciata in declino (At Risk–Declining) ed è un tesoro culturale (taonga) tutelato dai custodi maori (kaitiaki).
  • Valorizzare la ricchezza fitochimica delle erbe legali quotidiane: Conoscere il SEC permette di apprezzare la straordinaria evoluzione chimica di spezie e infusi legali come pepe nero, tè verde, matè e foglie di lampone.

Domande frequenti (FAQ)

Q1: Cosa sono le «piante cannabimimetiche» e contengono cannabis?

Le piante cannabimimetiche sono specie che non appartengono al genere Cannabis e non contengono Δ9\Delta^9-THC, ma i cui metaboliti secondari naturali (terpeni, polifenoli, alchilammidi o bibenzili) sono in grado di modulare direttamente o indirettamente il sistema endocannabinoide umano (Kumar et al., 2019).

Q2: Perché il β\beta-cariofillene del pepe nero è chiamato «cannabinoide alimentare»?

Lo studio pubblicato su PNAS da Gertsch et al. (2008) ha dimostrato che il (E)(E)-β\beta-cariofillene — abbondante in pepe nero, chiodi di garofano, rosmarino e luppolo — si lega e attiva selettivamente il recettore periferico CB2 (Ki=155 nMK_i = 155\ \text{nM}) senza legarsi al recettore centrale CB1, risultando del tutto privo di effetti psicotropi.

Q3: In cosa differiscono i cannabinoidi dell’epatica Radula marginata da quelli della Cannabis?

Radula marginata sintetizza cannabinoidi bibenzilici con catena feniletilica, tra cui il perrottetinene (cis-PET, analogo del THC) e il perrottetinendiolo (trans-PTD, analogo del CBD scoperto in natura nel 2024) (Andre et al., 2024). Il cis-PET ha circa un decimo della potenza del THC su CB1R e riduce le prostaglandine cerebrali PGD2\text{PGD}_2 e PGE2\text{PGE}_2 (Chicca et al., 2018).

Q4: Come agiscono i flavonoidi del tè e delle tisane (kaempferolo, catechine) sul sistema endocannabinoide?

La maggior parte dei flavonoidi alimentari (come kaempferolo e biochanina A) non attiva direttamente in modo forte il recettore CB1, ma inibisce l’enzima FAAH, rallentando la degradazione dell’anandamide (AEA) prodotta naturalmente dal corpo (Kumar et al., 2019).

Bibliografia e fonti primarie

  1. Kumar, A., Premoli, M., Aria, F., Bonini, S. A., Maccarinelli, G., Gianoncelli, A., Memo, M., & Mastinu, A. (2019). Cannabimimetic plants: are they new cannabinoidergic modulators? Planta, 249(6), 1681–1694. DOI: 10.1007/s00425-019-03138-x (PubMed )
  2. Andre, C. M., Sansom, C. E., Plunkett, B. J., Hamiaux, C., Massey, L., Chan, A., Caddie, M., Espley, R. V., & Perry, N. B. (2024). Unique bibenzyl cannabinoids in the liverwort Radula marginata: parallels with Cannabis chemistry. New Phytologist, 246(6), 2666–2682. DOI: 10.1111/nph.20349 (PubMed | Testo completo PMC )
  3. Berman, P., de Haro, L. A., Jozwiak, A., Panda, S., Pinkas, Z., Dong, Y., Cveticanin, J., Barbole, R., Livne, R., Scherf, T., et al. (2023). Parallel evolution of cannabinoid biosynthesis. Nature Plants, 9(5), 817–831. DOI: 10.1038/s41477-023-01402-x (PubMed)
  4. Chicca, A., Schafroth, M. A., Reynoso-Moreno, I., Erni, R., Petrucci, V., Carreira, E. M., & Gertsch, J. (2018). Uncovering the psychoactivity of a cannabinoid from liverworts associated with a legal high. Science Advances, 4(10), eaat2166. DOI: 10.1126/sciadv.aat2166 (PubMed | Testo completo PMC)
  5. Gertsch, J., Leonti, M., Raduner, S., Racz, I., Chen, J.-Z., Xie, X.-Q., Altmann, K.-H., Karsak, M., & Zimmer, A. (2008). Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), 105(26), 9099–9104. DOI: 10.1073/pnas.0803601105 (PubMed | Testo completo PMC)
  6. Russo, E. B. (2016). Beyond Cannabis: Plants and the Endocannabinoid System. Trends in Pharmacological Sciences, 37(7), 594–605. DOI: 10.1016/j.tips.2016.04.005 (PubMed)
  7. Alloisio, S., Clericuzio, M., Nobile, M., Salis, A., Damonte, G., Canali, C., Fortuna-Perez, A. P., Cornara, L., & Burlando, B. (2020). Cannabis-like activity of Zornia latifolia Sm. detected in vitro on rat cortical neurons: major role of the flavone syzalterin. Drug and Chemical Toxicology, 45(3), 1169–1180. DOI: 10.1080/01480545.2020.1788057 (PubMed )